മോൾനുപിരാവിർ: പുതിയ ആൻറിവൈറൽ ഗുളിക കോവിഡിന് ഫലപ്രദമാവുന്നു

പ്രസാദ് അലക്സ്

 

കോവിഡ് ചികിത്സയിൽ വലിയ മുന്നേറ്റത്തിന് കളമൊരുക്കുകയാണ് മോൾനുപിരാവിർ (Molnupiravir) എന്ന പുതിയ `ആൻറിവൈറൽ’ മരുന്ന്. ‘ഗെയിം ചേഞ്ചർ’ എന്നാണ് ഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽ മേഖലയിലുള്ളവർ ഇതിനെ വിശേഷിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നത്.

കടപ്പാട്: thumbor.forbes.com

കോവിഡ് ചികിത്സയിൽ വലിയ മുന്നേറ്റത്തിന് കളമൊരുക്കുകയാണ് മോൾനുപിരാവിർ (Molnupiravir) എന്ന പുതിയ `ആൻറിവൈറൽ’ മരുന്ന്. ‘ഗെയിം ചേഞ്ചർ’ എന്നാണ് ഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽ മേഖലയിലുള്ളവർ ഇതിനെ വിശേഷിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നത്. അന്താരാഷ്ട്രഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽ കമ്പനിയായ മെർക്ക് 2021 ഒൿടോബർ ഒന്നിനാണ് മോൾനുപിരാവിറിന്റെ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണഫലങ്ങൾ പ്രഖ്യാപിച്ചത്. അതനുസരിച്ച്, SARS-CoV-2 അണുബാധയുടെ തുടക്കത്തിൽ ഗുളിക രൂപത്തിൽ നൽകുന്ന മരുന്ന് ആശുപത്രി പ്രവേശനത്തിനുള്ള ആവശ്യകത പകുതിയായി കുറയ്ക്കുന്നു. അതുപോലെ രോഗം നിമിത്തം മരണം സംഭവിക്കാനുള്ള സാധ്യതയും ഗണ്യമായി കുറയ്ക്കുന്നു. കോവിഡ് ചികിത്സയ്ക്ക് വായിലൂടെ കഴിക്കാവുന്ന ആദ്യത്തെ ആന്റി വൈറൽ മരുന്നാണ് മോൾനുപിരാവിർ. യു.എസ്.ഫുഡ് ആൻഡ് ഡ്രഗ് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷനിൽ നിന്ന് അടിയന്തിര ഉപയോഗത്തിനുള്ള അംഗീകാരത്തിനായി ഉടൻ അപേക്ഷിക്കാൻ പദ്ധതിയുണ്ടെന്ന് കമ്പനി വ്യക്തമാക്കി. മരുന്ന് ഗവേഷണ രംഗത്തെ സംബന്ധിച്ചിടത്തോളം പ്രഖ്യാപനം 2021-ലെ വലിയ വാർത്താ സ്റ്റോറികളിൽ ഒന്നാണ്. ഫലപ്രാപ്തിയുടെ തോതും മരുന്ന് പ്രയോഗിക്കാനുള്ള എളുപ്പവും മരണനിരക്ക് കുറയ്ക്കാൻ സഹായിക്കുന്നു എന്ന വസ്തുതയും കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ ഇത് രോഗാരംഭത്തിൽ നൽകാവുന്ന ചികിത്സയുടെ പുതിയ മാതൃക ആയി കാണാം.

കടപ്പാട്: news-medical.net

ഇപ്പോൾ ലഭ്യമായ വാക്സിനുകൾ ഫലപ്രദമാണെങ്കിലും, കോവിഡ് രോഗം ചികിത്സിക്കാൻ മരുന്നുകൾ ഏതു നിലയിലും ആവശ്യമാണ്. രണ്ട് ഡോസ് പ്രതിരോധ കുത്തിവയ്പ്പ് (ഏതുതരമായാലും) ലഭിച്ച ആളുകൾക്ക് പോലും കോവിഡ് പിടിപെടാനും മിതമായതോ ഗുരുതരമോ ആയ അസുഖം വരാനുമുള്ള ചെറിയ സാധ്യതയുണ്ട്. മറ്റു രോഗങ്ങൾ ഉള്ളവരാണെങ്കിൽ ചെറിയ മരണ സാധ്യതയും ഉണ്ട്. അങ്ങനെയാണ് ലോകമെമ്പാടും നിന്നുള്ള റിപ്പോർട്ടുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത്. കോവിഡ് ചികിത്സിക്കാൻ രണ്ട് തരം ആന്റി വൈറൽ മരുന്നുകൾ നിലവിൽ പരിമിതമായി ഉപയോഗിക്കുന്നുണ്ട്. റെംഡെസിവിർ, ഒരു വിഭാഗം രോഗികളിൽ ആശുപത്രിവാസം കുറയ്ക്കുന്നതായി ചില പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. വളരെ പരിമിതമായി മാത്രമേ ഇത് ഉപയോഗിക്കുന്നുള്ളൂ. ലോകാരോഗ്യ സംഘടന ഇതിന്റെ ഉപയോഗം ഇപ്പോൾ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്നില്ല.

മോണോക്ലോണൽ ആന്റിബോഡികൾ ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കുന്നതിന് ഉപയോഗിക്കുന്ന രീതിയുടെ പൊതുവായ പ്രതിനിധാനം.

പിന്നീടുള്ളത് മോണോക്ലോണൽ ആന്റിബോഡികളാണ്. ആശുപത്രി പ്രവേശം ഒഴിവാക്കുന്നതിനും രോഗകാഠിന്യവും മരണനിരക്കും കുറയ്ക്കുന്നതിനും കുറെയൊക്കെ സഹായകരമാണെന്ന് പൊതുവേ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു, വിശേഷിച്ച് പ്രതിരോധശേഷി കുറവുള്ളവരിൽ. പക്ഷേ ഉറപ്പായ ചികിത്സാരീതിയെന്ന് പറയാനാവില്ല. തന്നെയുമല്ല ഇവ രണ്ടും ആശുപത്രിയിൽ വച്ചു മാത്രം നൽകാൻ കഴിയുന്ന കുത്തിവെപ്പുകളുടെ രീതിയിൽ ഉള്ളതാണ്. ഇൻട്രാവീനസായി നൽകണം. അതായത് രക്തക്കുഴലിൽ നേരിട്ട് കുത്തിവെക്കണം. മനുഷ്യരിൽ പരീക്ഷണത്തിന്റെ മൂന്നാംഘട്ടം ഭാഗികമായി പൂർത്തീകരിച്ച് അടിയന്തിര ഉപയോഗ അംഗീകാരത്തിനായി നീങ്ങുന്ന ആന്റിവൈറൽ ഗുളിക കാര്യങ്ങൾ മെച്ചപ്പെടുത്തുമെന്നാണ് പ്രതീക്ഷ. രോഗാരംഭത്തിൽ തന്നെ ചികിത്സിക്കാനും രോഗം പടരുന്നത് നല്ല പരിധിവരെ തടയുന്നതിനും ഉപയോഗിക്കാൻ കഴിയുമെന്ന് ഗവേഷകർ പ്രതീക്ഷിക്കുന്നുണ്ട്. ഗുളിക രൂപത്തിൽ നൽകാൻ കഴിയുമെന്നതാണ് ഇതിന്റെ പ്രധാന മേന്മ. അത്കൊണ്ട് തന്നെ ഔഷധം സ്വീകരിക്കാൻ ആളുകൾ ആശുപത്രിയിൽ കിടക്കേണ്ടതില്ല.

ഫലപ്രാപ്തി

അടിയന്തര ഘട്ടങ്ങളിലെ പ്രോട്ടോക്കോൾ നിബന്ധനകളനുസരിച്ച് ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളുടെ ഒന്നും രണ്ടും ഘട്ടങ്ങൾ പിന്നിട്ട് മൂന്നാംഘട്ടം പൂർത്തീകരിച്ചു കൊണ്ടിരിക്കുകയാണ്. മൂന്നാംഘട്ടത്തിന്റെ ഇടക്കാല റിപ്പോർട്ടുകളും വിശകലനങ്ങളും ആണ് പുറത്ത് വന്നിരിക്കുന്നത്. മുൻ സൂചിപ്പിച്ച പോലെ മരുന്ന് സുരക്ഷിതവും പ്രയോജനകരവും ആണെന്നാണ് ഏതാണ്ട് സുനിശ്ചിതമായ നിഗമനം.

മോൾനുപിരാവിർ MK-4482 ന്റെ തന്മാത്രാ ഘടന കടപ്പാട്: Wikimedia Commons

പരീക്ഷണഫലങ്ങൾ പ്രീപ്രിന്റ് (preprint ) രൂപത്തിൽ ലഭ്യമാക്കിയ ഒരു പഠനത്തിൽ രോഗലക്ഷണങ്ങൾ കണ്ടുതുടങ്ങിയ 202 കോവിഡ് രോഗികളിലാണ് മോൾനുപിരാവിറിന്റെ ഫലങ്ങൾ പരിശോധിച്ചത്. ലക്ഷണങ്ങൾ കണ്ടുതുടങ്ങി 7 ദിവസം പൂർത്തിയാകാത്തവരെയാണ് പഠനത്തിൽ ഉൾപ്പെടുത്തിയത്. ആശുപത്രിയിൽ പ്രവേശിപ്പിച്ചല്ല മരുന്ന് നൽകിയത്. ആർ സി റ്റി തത്വമനുസരിച്ച് പങ്കെടുത്തവരെ ഗ്രൂപ്പുകളായി തിരിച്ച് മോൾനുപിരവിർ അല്ലെങ്കിൽ ഒരു ‘പ്ലാസിബോ’ അഥവാ പൊള്ള മരുന്ന് നൽകി. മരുന്നിന്റെ വ്യത്യസ്ത ഡോസുകൾ പരീക്ഷിച്ചു. മൂന്ന് ദിവസത്തെ ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം, പ്ലാസിബോ നൽകിയവരെ  അപേക്ഷിച്ച് 800 മില്ലിഗ്രാം മോൾനുപിരവിർ സ്വീകരിച്ച രോഗികളിൽ SARS-CoV-2 വൈറസ് സാന്നിധ്യം വളരെ കുറഞ്ഞ തോതിൽ മാത്രമേ കണ്ടെത്തിയുള്ളൂ. 800 മില്ലിഗ്രാം വീതം യഥാർത്ഥ മരുന്ന് സ്വീകരിച്ചവരിൽ 1.9 ശതമാനം ആളുകളിൽ മാത്രമേ വൈറസ് സാന്നിധ്യം കണ്ടെത്തിയുള്ളൂ. പ്ലാസിബോ വിഭാഗത്തിൽ ഇത് 16.7 ശതമാനമായിരുന്നു. അഞ്ചാം ദിവസം, 400 മില്ലിഗ്രാം അല്ലെങ്കിൽ 800 മില്ലിഗ്രാം മോൾനുപിരാവിർ വീതം സ്വീകരിച്ചവർ  ആരിലും വൈറസ് സാന്നിധ്യം കണ്ടെത്തിയില്ല, പക്ഷേ പ്ലാസിബോ എടുക്കുന്നവരിൽ 11.1 ശതമാനം പേരിൽ അഞ്ചാം ദിവസവും വൈറസ് സാന്നിധ്യം ഉണ്ടായിരുന്നു. മോൾനുപിരാവിർ ശരീരത്തിൽ നിന്ന് വൈറസ് വേഗത്തിൽ പുറന്തള്ളാൻ സഹായിക്കുന്നു എന്ന് വ്യക്തം. പ്രതികൂല പ്രതികരണം ഇരു ഗ്രൂപ്പിലും ഒരു പോലെ മാത്രമേ ഉണ്ടായിരുന്നുള്ളൂ. ഇതിൽ നിന്ന് മോൾനുപിരവിർ പൊതുവേ  നന്നായി ശരീരം കൈകാര്യം ചെയ്യുന്നുവെന്നും മനസ്സിലാക്കാം. 

രോഗബാധിതരുടെ ശരീരത്തിൽ നിന്ന് വൈറസ് പുറന്തള്ളുന്നത് വേഗത്തിലാക്കുന്നുവെന്ന വസ്തുത കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ മോൾനുപിരവിർ കോവിഡ് ചികിത്സയ്ക്ക് മാത്രമല്ല, രോഗം പടരുന്നതിനുള്ള സാധ്യത കുറയ്ക്കാനും ഉപയോഗപ്രദമാകുമെന്നാണ് നിഗമനം.

വിവിധ രാജ്യങ്ങളിൽ നിന്നുള്ളവരെ ഉൾപ്പെടുത്തി കുറേക്കൂടി വിശാലമായ പഠനം മെർക്ക് കമ്പനിയുടെ ആഭിമുഖ്യത്തിൽ നടന്നു. രോഗബാധിതരായ 775 പേരിലാണ് പഠനം നടത്തിയത്. ഇതിന്റെ ഫലങ്ങളും വിശകലനങ്ങളും ആണ് കമ്പനി ഇപ്പോൾ പുറത്തു വിട്ടത്. ലക്ഷണങ്ങൾ ആരംഭിച്ച് അഞ്ച് ദിവസത്തിനുള്ളിൽ, ആശുപത്രി പ്രവേശനം ആവശ്യമായി വരുന്നതിനു മുൻപുതന്നെ, പരീക്ഷണം ആരംഭിച്ചു. കൂടാതെ രോഗം മാരകമായി മാറാനുള്ള ഒരു അപകടഘടകമെങ്കിലും പഠനത്തിൽ ഉൾപ്പെടുത്തിയിവർക്ക് ഉണ്ടായിരുന്നു. പൊണ്ണത്തടി, പ്രായാധിക്യം (> 60 വയസ്സ്), പ്രമേഹരോഗം, ഹൃദ്രോഗം എന്നിവയാണ് രോഗബാധ മാരകമായിത്തീരാൻ കാരണമാവുന്ന സാധാരണ അപകടഘടകങ്ങൾ. പരീക്ഷണത്തിൽ അഞ്ച് ദിവസത്തെ മരുന്നിന്റെ കോഴ്സ് ആണ് നൽകിയത്. ആശുപത്രിയിൽ പ്രവേശിപ്പിക്കാത്ത മുതിർന്ന രോഗബാധിതരിൽ ഗുരുതരമായ രോഗവും മരണവും തടയുന്നതിന് പ്ലാസിബോയേക്കാൾ മോൾനുപിരവിർ മികച്ചതാണോ എന്നാണ് പരിശോധിച്ചത്.

മോൾനുപിരാവിർ ഗുളികകൾ കടപ്പാട്: Merck & Co Inc/Handout/Reuters

രോഗബാധിതർക്ക് ആശുപത്രി പ്രവേശനത്തിനുള്ള ആവശ്യകതയും അതുപോലെ മരണം തടയാൻ ഉള്ള സാധ്യതയും മോൾനുപിരവിർ ഗണ്യമായി കുറച്ചുവെന്ന് വിശകലനങ്ങൾ വെളിവാക്കുന്നു. പ്ലാസിബോ ലഭിച്ച രോഗികളിൽ 14.1 ശതമാനം (53/377) പേർ 29 ദിവസങ്ങൾക്കുള്ളിൽ ആശുപത്രിയിൽ ചികിത്സയ്ക്ക് വിധേയരാവുകയോ മരണപ്പെടുകയോ ചെയ്തു. 29 ദിവസങ്ങൾക്കുള്ളിൽ എട്ടുപേരാണ് ഈ ഗ്രൂപ്പിൽ മരണത്തിന് കീഴടങ്ങിയത്. മോൾനുപിരവിർ സ്വീകരിച്ച 7.3 ശതമാനം (53/377) രോഗികളെയാണ് ആശുപത്രിയിൽ പ്രവേശിപ്പിക്കേണ്ടി വന്നത്. 29 -ാം ദിവസം വരെ, അവരിൽ നിന്ന് മരണമൊന്നും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടില്ല, ആശുപത്രി പ്രവേശനത്തിനോ മരണത്തിനോ ഉള്ള സാധ്യത 50 ശതമാനം തീർച്ചയായും കുറച്ചെന്ന് വളരെ വ്യക്തം. രോഗലക്ഷണങ്ങൾ പ്രത്യക്ഷപ്പെട്ടുതുടങ്ങുന്ന സമയമോ ഇതര രോഗാവസ്ഥകളോ മരുന്നിന്റെ കാര്യക്ഷമതയെ ബാധിച്ചില്ല. കൂടാതെ, വൈറൽ ആർ എൻ എ സീക്വൻസിംഗ് ഡാറ്റ പ്രകാരം (പങ്കെടുത്തവരിൽ ഏകദേശം 40 ശതമാനം ആളുകളിൽ നിന്ന്), മോൾനുപിരവിർ സാർസ് കോവ് -2 വകഭേദങ്ങളായ ഗാമ, ഡെൽറ്റ, മ്യു എന്നിവയുടെ കാര്യത്തിലും സ്ഥിരതയുള്ള ഫലപ്രാപ്തി പ്രകടമാക്കി.അതുപോലെ മോൾനുപിരവിർ, പ്ലേസിബോ ഗ്രൂപ്പുകളിൽ പ്രതികൂല പ്രതികരണങ്ങൾ ഏകദേശം ഒരുപോലെ തന്നെയാണ് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തത്.

യഥാർത്ഥത്തിൽ 1,550 രോഗികളെയാണ് പഠനത്തിൽ ഉൾപ്പെടുത്താൻ ഉദ്ദേശിച്ചിരുന്നത്. 2021 ഓഗസ്റ്റ് 5 വരെ ട്രയലിൽ ആദ്യം രജിസ്റ്റർ ചെയ്ത 775 രോഗികളിൽ നിന്നുള്ള ഡാറ്റയാണ് ഇടക്കാലവിശകലനം നടത്തി വിലയിരുത്തിയത്. ഉദ്ദേശിച്ച സാമ്പിൾ വലുപ്പത്തിന്റെ 90 ശതമാനത്തിൽ അധികം പേർ ആകെ എൻറോൾ ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. ഇതുവരെയുള്ള ഫലങ്ങളുടെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ തന്നെ മിക്കവാറും കൃത്യമായ നിഗമനത്തിൽ എത്താൻ കഴിഞ്ഞതിനാൽ പുതിയ എൻറോൾമെന്റ് നിർത്തി വെക്കുകയാണ് ഉണ്ടായത്. 17 വ്യത്യസ്ത രാജ്യങ്ങളിൽ നിന്നുള്ളവരെ ഉൾപ്പെടുത്തി, കോവിഡ് പോസിറ്റീവ് ആയവരിൽ നടത്തുന്ന, ആദ്യകാല മോൾനുപിരവിർ ചികിത്സ രോഗബാധിതരോടൊപ്പം ഒരേ വീട്ടിൽ താമസിക്കുന്ന മറ്റുള്ളവരെ അണുബാധയിൽ നിന്ന് സംരക്ഷിക്കുന്നുണ്ടോ എന്നറിയാനുള്ള വിശാലമായ പരീക്ഷണം ഇപ്പോൾ നടന്ന് വരുന്നു. മോൾനുപിരവിറിന് ഈ രീതിയിൽ ‘ഫെററ്റു’കൾക്കിടയിൽ ( മെരു പോലെയുള്ള ജീവി) SARS-CoV-2 പടരുന്നത് തടയാൻ കഴിയുമെന്ന് മുൻ ഗവേഷണങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്.

തുടക്കം

ആന്റിവൈറൽ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നത് പൊതുവേ വളരെ കാലതാമസമെടുക്കുന്ന പ്രവർത്തനമാണ്. മഹാമാരി ആരംഭിച്ച് ഒന്നരവർഷം കഴിയുമ്പോൾ തന്നെ മോൾനുപിരവിർ ഗുളിക ലഭ്യമാകുന്നു. തീർച്ചയായും മികച്ച നേട്ടമാണിത്. യഥാർത്ഥത്തിൽ കോവിഡിന് പ്രത്യേകമായി വികസിപ്പിച്ച മരുന്നല്ലിത്. ഒരു വൈഡ് സ്പെക്ട്രം ആന്റിവൈറലാണ്- അതായത് വൈവിധ്യമാർന്ന വൈറസുകൾക്കെതിരെ പ്രവർത്തിക്കാൻ കഴിയും. യുഎസിലെ എമോറി സർവകലാശാലയിൽ (Emory University ) 2013 ൽ ഇതിന്റെ വികസനം ആരംഭിച്ചു.

ഈസ്‌റ്റേൺ എക്വിൻ എൻസെഫലൈറ്റിസ് (EEE) വൈറസ് ബാധിച്ച ഒരു കൊതുകിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചെടുത്ത ഉമിനീർ ഗ്രന്ഥി ടിഷ്യു വിഭാഗത്തിന്റെ ഇലക്‌ട്രോൺ മൈക്രോസ്‌കോപ്പിക് (TEM) ചിത്രം. വൈറൽ കണങ്ങൾക്ക് ചുവപ്പ് നിറം നൽകിയിട്ടുണ്ട്. കടപ്പാട്: nih.gov

അമേരിക്കൻ രാജ്യങ്ങളിൽ മനുഷ്യരുടെയും മൃഗങ്ങളുടെയും ആരോഗ്യത്തിന് വലിയ ഭീഷണിയായ ‘ഇക്വീൻ എൻസെഫലൈറ്റിസ്’ (equine encephalitis) വൈറസ് അണുബാധയുടെ ചികിത്സയ്ക്കായി ഒരു ആന്റിവൈറൽ മരുന്ന് കണ്ടെത്തുന്നതിനുള്ള ശ്രമത്തിൽ നിന്നാണ് മോൾനുപിരവിറിൽ എത്തിയത്. ഇതിനായി ആദ്യം വികസിപ്പിച്ച ആന്റിവൈറൽ മരുന്ന് EIDD-1931 എന്നാണ് അറിയപ്പെട്ടിരുന്നത്. ഇൻഫ്ലുവൻസ വൈറസ്, വിവിധ കൊറോണ വൈറസുകൾ, റെസ്പിറേറ്ററി സിൻസിറ്റിയൽ വൈറസ് ( respiratory syncytial virus.) എന്നിവ ഉൾപ്പെടെ നിരവധി ആർ‌എൻ‌എ വൈറസുകൾ പെരുകുന്നത് തടയാൻ ഇതിന് സാധിച്ചുവെന്ന് അനേകം ലാബ് പരീക്ഷണങ്ങളിൽ സ്ഥിരീകരിച്ചു.

പക്ഷേ, EIDD-1931 കുരങ്ങുകൾക്ക് വായിലൂടെ നൽകിയപ്പോൾ, അത് അതിവേഗം ചയാപചയ പ്രവർത്തനത്തിന് വിധേയമായി (metabolized). തന്മൂലം അതിന്റെ ആന്റിവൈറൽ പ്രവർത്തനം കുറയുകയും ചെയ്തു. ഇത് പരിഹരിക്കുന്നതിന്, ശാസ്ത്രജ്ഞർ മരുന്നിന്റെ സക്രിയമല്ലാത്ത ഒരു പൂർവ്വ രൂപം (prodrug എന്നറിയപ്പെടുന്നു) സൃഷ്ടിച്ചു, അത് പിന്നീട് ശരീരത്തിലെത്തി സജീവ മരുന്നായി മാറുന്നു. അതായത് മോൾനുപിരവിർ EIDD-1931 ന്റെ പ്രോഡ്രഗ് ആണ്. തുടക്കത്തിൽ, മനുഷ്യരിൽ സീസണൽ ഇൻഫ്ലുവൻസയ്ക്കുള്ള ചികിത്സയായി പരീക്ഷിക്കാനാണ് യുഎസ് ഫുഡ് ആൻഡ് ഡ്രഗ് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷനിൽ അപേക്ഷിച്ചത്. എന്നിരുന്നാലും, കോവിഡ് ഉയർന്നുവന്നതിനുശേഷം, ഇത് SARS-CoV-2 നെതിരെ ലബോറട്ടറി പരീക്ഷണങ്ങളിലും മൃഗങ്ങളിലെ പരീക്ഷണങ്ങളിലും ഫലപ്രദമെന്ന് കണ്ടതിനാൽ , കൊവിഡ് രോഗികളിൽ പരീക്ഷിക്കാൻ അനുമതി ആവശ്യപ്പെടുകയാണുണ്ടായത്. ഭാവിയിൽ ഇത് വിവിധ വൈറസ് രോഗങ്ങൾ ചികിത്സിക്കാൻ ഉപകാരപ്രദമായേക്കാം.

പ്രവർത്തനരീതി

മോൾനുപിരാവിർ (EIDD-2801) ലെ മെറ്റബോളിസം കടപ്പാട്: wikipedia.org

മോൾനുപിരവിർ വൈറൽ ആർ‌എൻ‌എ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ വർദ്ധിത ആവൃത്തിയിൽ ആക്കുകയും മൃഗങ്ങളിലും മനുഷ്യരിലും SARS-CoV-2 പെരുകുന്നത് തടസ്സപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. വൈറൽ ആർ‌എൻ‌എ-ആശ്രിത ആർ‌എൻ‌എ പോളിമറേസിന്റെ (ആർ‌ഡി‌ആർ‌പി-RdRp) പ്രവർത്തനത്തെ ബാധിക്കുന്നതു വഴി മോൾനുപിരാവിർ ആർ‌എൻ‌ എ യിലെ ജനിതക വ്യതിയാനങ്ങൾക്ക് കാരണമാവുന്നു. അധികമാകുന്ന വ്യതിയാനങ്ങൾ വൈറസിന്റെ പകർപ്പുകൾ ഉണ്ടാകുന്നത് തടയുന്നു. അമിതമായ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മൂലം വൈറസിനെ മൊത്തത്തിൽ പുനർനിർമ്മിക്കാൻ കഴിയാതെ വരുന്നു. തന്മാത്രാതലത്തിൽ ഇതിന്റെ മെക്കാനിസം വെളിവാക്കുന്ന പഠനം നേച്ചർ മാഗസിനിൽ പ്രസിദ്ധീകരിച്ചിട്ടുണ്ട്.

RdRp ടെംപ്ലേറ്റിൽ G, A എന്നിവയ്‌ക്കെതിരായ NHC സംയോജിപ്പിക്കുന്നു. കടപ്പാട്: nature.com

മോൾനുപിരവിർ ( EIDD-2801) എന്നത് N4- ഹൈഡ്രോക്സിസൈറ്റിഡിൻ [N4-hydroxycytidine](EIDD-1931) ന്റെ ഐസോപ്രൊപൈൽ എസ്റ്റർ isopropyl ester) ആണ്. ഇത് വായിലൂടെ ഉള്ളിൽ ചെല്ലുമ്പോൾ ഹൈഡ്രോലൈസ് ചെയ്യുകയും കലകളിലേക്ക് വിതരണം ചെയ്യപ്പെടുകയും ചെയ്യുന്നു, അതായത് N4- ഹൈഡ്രോക്സിസൈറ്റിഡിൻ ആയി മാറുന്നു. കലകളിൽ വച്ച്  വീണ്ടും ജൈവരാസമാറ്റം നടന്ന് 5’- ട്രൈഫോസ്ഫേറ്റ് രൂപമായി മാറുന്നു. ഇതാണ് മരുന്നിന്റെ സക്രിയമായ രൂപം. വൈറസിന്റെ ജനിതക വസ്തുവിന്റെ അടിസ്ഥാന ഘടകത്തോട് ഘടനാപരമായ സാമ്യം തന്മാത്രയ്ക്ക് ഉണ്ട്. തന്മൂലം അതിനെ പ്രവർത്തനത്തിൽ അനുകരിക്കാൻ കഴിയുന്നു. ജനിതകവസ്തുവായ ആർഎൻഎയുടെ പകർപ്പുകൾ നിർമ്മിക്കുന്നതാണ് വൈറസ് പെരുകുന്നതിലെ പ്രധാന ഘട്ടം. ഇങ്ങനെ ആർ‌എൻ‌എയുടെ പകർപ്പ് നിർമ്മിക്കുമ്പോൾ മരുന്ന് തന്മാത്ര അതിൽ കൂട്ടിച്ചേർക്കപ്പെടുന്നു.

NHC-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് മ്യൂട്ടജെനിസിസിന് ശേഷമുള്ള RdRp-RNA കോപ്ലക്സിന്റെ ഘടന. കടപ്പാട്: nature.com

ബയോകെമിക്കൽ പരിശോധനകൾ കാണിക്കുന്നത് മോൾനുപിരവിറിന്റെ സജീവ രൂപമായ β-D-N4-hydroxycytidine (NHC) ട്രൈഫോസ്ഫേറ്റ്, സൈറ്റിഡിൻ ട്രൈഫോസ്ഫേറ്റ് അല്ലെങ്കിൽ യൂറിഡിൻ ട്രൈഫോസ്ഫേറ്റിന് പകരം ഉപയോഗിക്കപ്പെടുന്നു എന്നാണ്. അങ്ങനെയുണ്ടാകുന്ന ആർ‌എൻ‌എയെ ആർ‌ഡി‌ആർ‌പി ഒരു ടെംപ്ലേറ്റായി ഉപയോഗിക്കുമ്പോൾ, എൻ‌ എച്ച്‌ സി (NHC) ഗ്വാനൈൻ (G) അല്ലെങ്കിൽ അഡെനിൻ (A) സംയോജിപ്പിക്കാൻ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നു. ഇത് വ്യതിയാനങ്ങൾ (mutations) വന്ന ആർ‌എൻ‌എ ശ്രേണികൾ ഉണ്ടാകാൻ കാരണമാകുന്നു. മ്യൂട്ടജെനിസിസ് ഉൽപന്നങ്ങൾ അടങ്ങിയ RdRp -RNA കോംപ്ലക്സുകളുടെ ഘടനാപരമായ വിശകലനം കാണിക്കുന്നത് NHC ക്ക് RdRp ആക്റ്റീവ് സെന്ററിൽ G അല്ലെങ്കിൽ A ഉപയോഗിച്ച് സ്ഥിരതയുള്ള അടിസ്ഥാന ബേസ് ജോഡികൾ ഉണ്ടാക്കാൻ കഴിയുമെന്നാണ്. ഇങ്ങനെ രണ്ട് ഘട്ടങ്ങളുള്ള മ്യൂട്ടജെനിസിസ് സംവിധാനം വിവിധ വൈറൽ പോളിമറേസുകൾക്ക് ബാധകമാണ്. അതുകൊണ്ട് മോൾനുപിരാവിറിന്റെ ബ്രോഡ് സ്പെക്ട്രം ആന്റിവൈറൽ പ്രവർത്തനം വിശദീകരിക്കാനും കഴിയും.

മോൾനുപിരാവിർ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ആർഎൻഎ മ്യൂട്ടജെനിസിസിന്റെ രണ്ട്-ഘട്ട മാതൃക. കടപ്പാട്: nature.com

പരീക്ഷണ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നപോലെ മോൾനുപിരവിർ തുടർന്നും വേഗത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിൽ കോവിഡ് ചികിത്സയിൽ വലിയ മുന്നേറ്റം നൽകുമെന്ന കാര്യത്തിൽ സംശയമില്ല. 5 ദിവസത്തെ കോഴ്സിന് 700 ഡോളർ നിരക്കിൽ യുഎസ് സർക്കാർ 1.7 ദശലക്ഷം ഡോസ് മോൾനുപിരാവിറിന് മുൻകൂർ ഓർഡർ നൽകി. ഗുളിക രൂപത്തിൽ കഴിക്കാൻ കഴിയുമെന്നത് ചികിത്സയിൽ വളരെ സഹായകരമാണ്. കാരണം ഇത് അണുബാധയുടെ പ്രാരംഭ ഘട്ടത്തിൽ ആശുപത്രി പ്രവേശനം കൂടാതെ തന്നെ ഉപയോഗിക്കാൻ കഴിയും. കൂടാതെ, മോൾനുപിരവിർ വലിയ അളവിൽ ഉത്പാദിപ്പിക്കാൻ കഴിയും, ശീതീകരണികളിൽ സൂക്ഷിക്കേണ്ട ആവശ്യമില്ല. അതുകൊണ്ട് വിതരണവും എളുപ്പമാണ്. വൈറസിന്റെ വ്യാപനം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനുള്ള പ്രതിരോധ കുത്തിവയ്പ്പുകളും മറ്റ് സാമൂഹിക നടപടികളും ഇപ്പോഴും കോവിഡ് കൈകാര്യം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള പ്രാഥമിക തന്ത്രങ്ങളാണ്, എന്നാൽ പുതിയ മരുന്നിന് പ്രസ്തുതനടപടികൾക്ക് അനുപൂരകമായി പ്രവർത്തിക്കാൻ കഴിയും. പക്ഷേ മരുന്നിന്റെ വില ആശങ്ക ജനിപ്പിക്കുന്നു. യുഎസിലെ വിലയനുസരിച്ച് അഞ്ചു ദിവസത്തെ മോൾനുപിരാവിർ ഗുളികകൾക്ക് അമ്പതിനായിരം രൂപയിൽ അധികമാകും. മോണോക്ലോണൽ ആന്റിബോഡികളേക്കാൾ വില കുറവാണെങ്കിലും, ഒരു ജീവൻ രക്ഷാ ഔഷധമെന്ന നിലയിൽ താങ്ങാവുന്നതല്ല, ന്യായീകരിക്കാനാവില്ല. ഇന്ത്യയുൾപ്പെടെയുള്ള ഏഷ്യയിലേയും ആഫ്രിക്കയിലെയും തെക്കേ അമേരിക്കയിലെയും രാജ്യങ്ങളിലെ ദരിദ്രർക്കും  സാധാരണക്കാർക്കും വില താങ്ങാവുന്നതിനും അപ്പുറമാണ്. തന്നെയുമല്ല മരുന്ന് ഇറക്കുമതി ചെയ്യുമ്പോൾ വില ഇതിലധികമാകും. അതാതിടങ്ങളിൽ മരുന്ന് നിർമിക്കാൻ നിർമ്മാണ സംവിധാനങ്ങൾ വേണം, തന്നെയുമല്ല പേറ്റന്റ് ലൈസൻസ് പ്രശ്നങ്ങളും ഉണ്ടാകും. അതുകൊണ്ട് നമ്മെ പോലുള്ളവർക്ക് പുതിയ ചികിത്സ എപ്പോൾ പ്രാപ്യമാവുമെന്ന് പറയാനാവില്ല.


അവലംബം

  1. Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study. https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/
  2. Cassandra Willyard, How antiviral pill molnupiravir shot ahead in the COVID drug hunt. Nature, October 2021. https://www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1
  3. William Fischer et. al., Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19, Version 1. medRxiv. Preprint. 2021 Jun 17.
  4. Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Non-Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-002), ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/home
  5. Florian Kabinger et. al., Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis, Nature Structural & Molecular Biology volume 28, pages740–746 (2021)
  6. Calvin J. Gordon et. al., Molnupiravir promotes SARS-CoV-2 mutagenesis via the RNA template, J Biol Chem. 2021 Jul; 297(1): 100770.
  7. Robert M. Cox et. al., Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EID-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets, Nature Microbiology volume 6, pages 11–18 (2021)
  8. WHO recommends against the use of remdesivir in COVID-19 patients. https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid-19-patients

അധിക വായനയ്ക്ക്

 

 

 

 

Leave a Reply